項目名稱： 蛋白質(zhì)組技術(shù)與重要生理病理過程的蛋白質(zhì)組研究

推薦單位： 北京市

項目簡介： 項目名稱：蛋白質(zhì)組技術(shù)與重要生理病理過程的蛋白質(zhì)組研究

本項目屬于生命科學與醫(yī)學交叉領(lǐng)域。蛋白質(zhì)組是基因組的編碼產(chǎn)物，是生命活動的執(zhí)行體。蛋白質(zhì)組學旨在研究生物系統(tǒng)內(nèi)蛋白質(zhì)群體或整體的調(diào)控模式及其功能關(guān)系，是解讀基因組"天書"的前沿和新的學科生長點。

本項目基于自主創(chuàng)新的4種核心技術(shù)，構(gòu)建了進入國際領(lǐng)先行列的、系統(tǒng)整合的蛋白質(zhì)組研究支撐體系；開展了細胞分化、凋亡、癌變及遷移相關(guān)的蛋白質(zhì)組群體研究，和人胎肝等重要生物系統(tǒng)的蛋白質(zhì)組整體研究, 發(fā)掘、鑒定出一批（365 種）具有重要生理、病理意義的蛋白質(zhì)群和新功能蛋白質(zhì),揭示3種蛋白質(zhì)群集調(diào)控現(xiàn)象，確認或發(fā)現(xiàn)人類新蛋白質(zhì)317種。

本項目所建立的學術(shù)技術(shù)體系對于國際人類蛋白質(zhì)組計劃的啟動和蛋白質(zhì)組學在我國的興起發(fā)揮了先導作用，受到Nature、Science、Nature Biotechnology等的肯定；對從蛋白質(zhì)層面深入認識肝臟的發(fā)育生理機制、腫瘤發(fā)生發(fā)展機制及其早期診斷發(fā)揮了指導作用；為我國首次領(lǐng)銜重大國際合作項目-人類肝臟蛋白質(zhì)組計劃奠定了基礎。

本項目在國內(nèi)外核心期刊發(fā)表論著48篇，其中國際SCI刊物34篇、影響因子累計達119.4，被Nature Reviews Cancer、Chemical Review、Mass Spectrometry Reviews、Progress in Neurobiology、Blood、Molecular & Cellular Proteomics、Cancer Research等雜志他引632次，其中SCI論文他引354次。主編專（譯）著5 部，申請專利5項，授權(quán)1項，獲軟件著作權(quán)1項，其中《蛋白質(zhì)組學：理論與方法》印刷3 次。在國際學術(shù)會議作大會特邀報告23次，為國內(nèi)外實驗室提供相關(guān)軟件與技術(shù)服務近2000次，牽頭組織近2000人出席的蛋白質(zhì)組國際學術(shù)大會2次。

主要發(fā)現(xiàn)點： 本項目通過自主發(fā)展新型核心技術(shù)，建立了完整的蛋白質(zhì)組研究技術(shù)體系；并針對以腫瘤為代表的重要病理過程和以胎肝為代表的重要生理系統(tǒng)，從蛋白質(zhì)組層面揭示了細胞調(diào)控（分化、凋亡、癌變、遷移）與蛋白質(zhì)調(diào)控的系列新機制，為人類基因組提供了大量新的注釋信息，為人類蛋白質(zhì)組計劃等同類研究提供了示范。

1．建立了基于多項自主創(chuàng)新技術(shù)的蛋白質(zhì)組研究支撐體系，包括：化學修飾輔助的蛋白質(zhì)組定性、定量技術(shù)和基于生物質(zhì)譜的蛋白質(zhì)翻譯后修飾技術(shù)為核心構(gòu)成的高通量、高分辨率和高靈敏度的蛋白質(zhì)組分離鑒定體系；數(shù)據(jù)庫選擇及分步搜索、新蛋白質(zhì)挖掘與功能注釋系統(tǒng)集成的全方位、全流程的蛋白質(zhì)組生物信息學體系。 (對應學科：蛋白質(zhì)組學，見代表性論文1，2，3)

2．在國際上率先開展胚胎干細胞(ES)分化、細胞凋亡啟動的蛋白質(zhì)組研究，系統(tǒng)揭示細胞分化、凋亡、癌變及遷移等細胞調(diào)控過程的蛋白質(zhì)組基礎。發(fā)現(xiàn)：維甲酸誘導的ES細胞定向分化為神經(jīng)細胞四個分化時相的24種差異蛋白質(zhì)，其中50%為新鑒定的神經(jīng)細胞分化相關(guān)蛋白質(zhì)；全反式維甲酸誘導的白血病細胞凋亡啟動相關(guān)蛋白質(zhì)7種，2種為啟動因素；與α粒子所致細胞癌變相關(guān)蛋白質(zhì)6種，絲氨酸蛋白酶抑制劑－Maspin在原代細胞至癌前病變中顯著下調(diào)；肺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白質(zhì)11種，其中胞內(nèi)氯離子通道蛋白－1和白介素－18顯著促進肺癌轉(zhuǎn)移。(對應學科：蛋白質(zhì)組學，細胞生物化學，見代表性論文4，5，6，7)。

3、選擇重要生理（人胎肝）和病理（肺癌）體系，探索蛋白質(zhì)表達的群集調(diào)控現(xiàn)象，發(fā)現(xiàn)了一批具有重要功能的新型蛋白質(zhì)群�；�于所建人胎肝蛋白質(zhì)表達譜，揭示其獨有的消化/造血功能兼?zhèn)�、造血系統(tǒng)遷入/遷出轉(zhuǎn)折的蛋白質(zhì)組基礎；其中KRAB結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)群極高比例表達；胎肝表達蛋白質(zhì)群其基因在染色體上成簇分布，并在造血相關(guān)染色體區(qū)域高度富集。發(fā)現(xiàn)以肺癌為代表的腫瘤細胞惡變、轉(zhuǎn)移以及早期診斷的蛋白質(zhì)標志物群，其中4種蛋白質(zhì)標志物的組合群其臨床驗證敏感性達95.56％，特異性達76.92%，明顯優(yōu)于單一標志物。（對應學科：蛋白質(zhì)組學，見代表性論文6，7，8，9）。

4、通過新蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)新形式的發(fā)掘與鑒定，詮釋基因組。在胎肝中發(fā)現(xiàn)各種形式的人類新蛋白質(zhì)317 種，含新發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)同源異構(gòu)體135種，包括非典型性降解97種、可變剪接34種及蛋白質(zhì)變異異構(gòu)體4種。發(fā)現(xiàn)SARS冠狀病毒N蛋白的一系列同源異構(gòu)體及兩種剪接體，確認其M蛋白的存在。（對應學科：蛋白質(zhì)組學，見代表性論文8，10）

主要完成人： 賀福初

本人負責該項目的總體設計，參與核心發(fā)現(xiàn)點2、3、4的全部指導工作，本人在該項研究中投入的工作量占本人工作總量的60%（支持論文見附件論文3，4，5，7，8，10）。

錢小紅

參與本項目全部發(fā)現(xiàn)點的蛋白質(zhì)組學研究技術(shù)策略的提出。本人在該項研究中投入的工作量占本人工作總量的80%（支持論文見附件論文1，2，6，8，9，10）。

應萬濤

參與本項目核心發(fā)現(xiàn)點2、3、4的蛋白質(zhì)組學分析技術(shù)。本人在該項研究中投入的工作量占本人工作總量的80%（支持論文見附件論文6，8，9，10）。

姜穎

參與本項目核心發(fā)現(xiàn)點3，4的人胎肝蛋白質(zhì)組學研究工作，本人在該項研究中投入的工作量占本人工作總量的60%（支持論文見附件論文8）。

朱云平

參與本項目核心發(fā)現(xiàn)點1、3、4中生物信息學分析，本人在該項研究中投入的工作量占本人工作總量的60%（支持論文見附件論文3、8）。