項(xiàng)目名稱：   

推薦單位：    湖北省

項(xiàng)目簡(jiǎn)介：    "趨化性細(xì)胞因子（簡(jiǎn)稱趨化因子）及其受體與相關(guān)免疫分子研究"是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)細(xì)胞免疫學(xué)研究的重要領(lǐng)域。

主要研究?jī)?nèi)容：1)新趨化性因子的發(fā)現(xiàn)：首次鑒定IL-10和銀屑病素的趨化作用；2)趨化因子受體新功能的發(fā)現(xiàn)：對(duì)細(xì)胞凋亡的雙向作用；3)趨化因子及其受體參與疾病的發(fā)�。篊CR9介導(dǎo)NKT細(xì)胞游走到哮喘患者支氣管粘膜局部參與哮喘發(fā)生；嗜酸性粒細(xì)胞表達(dá)CXCR3增加為血吸蟲嗜酸性肉芽腫成因；趨化因子受體和NFAT在嗜酸性和（或）嗜堿性粒細(xì)胞的表達(dá)及其在過敏炎癥中的意義；趨化因子受體和CD266等免疫相關(guān)分子參與的紅斑狼瘡發(fā)病過程；CXCR3參與的移植排斥過程，首次合成CXCR3反義肽核苷酸；4)系統(tǒng)研究多種趨化因子及其受體參與T、B細(xì)胞和造血干細(xì)胞的游走和發(fā)育，及白血病的發(fā)病過程，并提出可能的治療途徑；5) 以tRNA的結(jié)構(gòu)與功能研究為先導(dǎo)，較早采用了基因沉默技術(shù)，如siRNA、shRNA及寡核苷酸抑制基因表達(dá)。

本項(xiàng)目系統(tǒng)研究了趨化因子及其受體與相關(guān)免疫分子的生理、病理功能。創(chuàng)造性提出了"炎癥細(xì)胞游走和局灶化平衡"理論、嗜酸性粒細(xì)胞與Th細(xì)胞"互動(dòng)激活模式"，發(fā)現(xiàn)了趨化因子受體誘導(dǎo)或抵抗細(xì)胞凋亡的雙向作用，對(duì)研究免疫相關(guān)疾病的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸和治療有重要的指導(dǎo)性意義。在國(guó)內(nèi)率先采用基因沉默技術(shù)，且是世界上較早掌握使用實(shí)時(shí)定量RT-PCR的研究組之一。

本項(xiàng)目發(fā)表SCI論文93篇，其中全文收錄82篇，總影響因子296.605。以第一作者和（或）通訊作者發(fā)表63篇。有3篇SCI論文在發(fā)表時(shí)加有編者按推薦。N. Engl. J. Med.和J. Immunol.等雜志多次為我們的工作撰寫專題評(píng)論并給予高度評(píng)價(jià)。論文SCI檢索他引747次，單篇最高引用113次。他引雜志包括Science、Nature等，其中5篇關(guān)于IL-10和淋巴細(xì)胞游走的論文被Science雜志的一篇文章同時(shí)引用。關(guān)于CCR9的研究被國(guó)外同行稱為里程碑式（landmark paper）的研究。申請(qǐng)人多次受邀在國(guó)際會(huì)議上作大會(huì)報(bào)告。研究成果還獲得包括世界白細(xì)胞介素研究學(xué)會(huì)等國(guó)際學(xué)術(shù)組織的嘉獎(jiǎng)。

主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)：  1．新的趨化性因子和趨化因子受體新功能（細(xì)胞免疫學(xué)）：

①首次發(fā)現(xiàn)IL-10對(duì)T細(xì)胞的雙向趨化功能，并鑒定了其氨基酸功能基團(tuán)（論文2，26）；最早發(fā)現(xiàn)銀屑病素的生物學(xué)功能--對(duì)CD4+T細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的趨化作用，進(jìn)一步闡明了銀屑病的發(fā)病機(jī)理（論文27）；②首次發(fā)現(xiàn)CXCR5和CCR9在T淋巴細(xì)胞性白血病細(xì)胞上高表達(dá)并介導(dǎo)白血病細(xì)胞抵抗凋亡；發(fā)現(xiàn)IL-2, 4共同誘導(dǎo)CCR3在T、B細(xì)胞上的表達(dá)，及在CCL11刺激下誘導(dǎo)正常和惡性B細(xì)胞凋亡的作用。揭示了趨化因子受體對(duì)細(xì)胞凋亡的雙向作用，為白血病的診治研究提供了新的理論基礎(chǔ)（論文3，4，5，14）。

2．趨化因子及其受體和相關(guān)免疫分子與臨床疾病的關(guān)系（細(xì)胞免疫學(xué)）：

①發(fā)現(xiàn)高表達(dá)CCR9的NKT細(xì)胞游走到支氣管粘膜局部，釋放Th2類細(xì)胞因子，直接參與了哮喘的發(fā)病過程（論文1）；②發(fā)現(xiàn)日本血吸蟲嗜酸性粒細(xì)胞上CXCR3表達(dá)增高，參與了嗜酸性肉芽腫的形成（論文13）；③首次發(fā)現(xiàn)SLE患者CCR7+中心記憶性T細(xì)胞可遷移至外周，誘導(dǎo)T細(xì)胞向Th2偏倚；證實(shí)SLE患者NKT細(xì)胞CD226及survivin的表達(dá)缺陷導(dǎo)致其對(duì)凋亡高度敏感（論文8，12）；④首次證明CXCR3在同種異體皮膚移植排斥反應(yīng)中的關(guān)鍵作用，設(shè)計(jì)并合成了CXCR3反義肽核苷酸抗移植排斥（論文6）。

3．趨化因子及其受體在免疫細(xì)胞上的表達(dá)及其功能（細(xì)胞免疫學(xué)）：

①系統(tǒng)研究了趨化因子及其受體對(duì)不同免疫細(xì)胞的趨化作用，創(chuàng)立了"炎癥細(xì)胞游走和局灶化平衡"理論（論文14，24，25，30），較圓滿的解釋了炎癥狀態(tài)下T、B細(xì)胞在炎癥部位聚集的機(jī)制；②首次揭示GM-CSF誘導(dǎo)CXCR3在CD34+造血干細(xì)胞的表達(dá)和功能（論文7，16，23）；③首次發(fā)現(xiàn)CXCR1和CXCR2在T、B細(xì)胞上的表達(dá)和功能，證明HIV感染可調(diào)節(jié)IL-8受體的表達(dá)，進(jìn)而影響B(tài)細(xì)胞的功能（論文25，28）；④首次發(fā)現(xiàn)某些趨化因子受體在嗜酸性和嗜堿性粒細(xì)胞上的表達(dá)，解釋了其在過敏反應(yīng)中的功能（論文13，17，20）；⑤首次證實(shí)NFAT在嗜酸性粒細(xì)胞的表達(dá)，并發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞與Th細(xì)胞之間通過 IL-4/IL-5－NFAT "互動(dòng)"激活（論文23）。

4．基因沉默和miRNA等新技術(shù)研究與運(yùn)用：（細(xì)胞免疫學(xué)，核酸）

①在國(guó)內(nèi)率先采用三倍體寡核苷酸、反義硫代磷酸寡核苷酸、肽核苷酸、siRNA和shRNA等技術(shù)進(jìn)行基因沉默，設(shè)計(jì)并合成了一系列有效干擾靶基因表達(dá)的核苷酸序列（論文4，6，36，37）；②首次發(fā)現(xiàn)與tRNA和Trp結(jié)合的人hTrpRS晶體結(jié)構(gòu)，揭示了全新的tRNA結(jié)合和識(shí)別的分子基礎(chǔ)（論文9，10，39，40，42）；③RNA組學(xué)研究，設(shè)計(jì)了一個(gè)用于miRNA研究的微陣列（論文11）。

主要完成人：  1.   譚錦泉

獲國(guó)際專利1項(xiàng)："PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR PREVENTING OR TREATING TH1 AND TH2 CELLS RELATED DISEASES BY MODULATING THE TH1/TH2"。

完成項(xiàng)目主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)的第1，2，3和4部分。

發(fā)表SCI論文36篇。

此項(xiàng)研究占本人工作量的90％。

2.   金由辛

完成項(xiàng)目主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)的第1，2，3和4部分。

發(fā)表SCI論文44篇。

此項(xiàng)研究占本人工作量的80％。

3.   龔非力

完成項(xiàng)目主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)的第1，2，3和4部分。

發(fā)表SCI論文5篇。

此項(xiàng)研究占本人工作量的50％。

10篇代表性論文：  1.   V alpha 24-invariant NKT cells from patients with allergic asthma express CCR9 at high frequency and induce Th2 bias of CD3+ T cells upon CD226 engagement/ J. Immunol

2.   Human IL-10 is a chemoattractant for CD8+ T lymphocytes and an inhibitor of IL-8-induced CD4+ T lymphocyte migration/ J. Immunol

3.   Selectively increased expression and functions of chemokine receptor CCR9 on CD4+ T cells from patients with T-cell lineage acute lymphocytic leukemia/ Cancer Res

4.   CC chemokine ligand 25 enhances resistance to apoptosis in CD4+ T cells from patients with T-cell lineage acute and chronic lymphocytic leukemia by means of livin activation/ Cancer Res

5.   Selectively frequent expression of CXCR5 enhances resistance to apoptosis in CD8(+)CD34(+) T cells from patients with T-cell-lineage acute lymphocytic leukemia/ Oncogene

6.   Peptide nucleic acid antisense prolongs skin allograft survival by means of blockade of CXCR3 expression directing T cells into graft/ J. Immunol

7.   CXC chemokine receptor 3 expression on CD34(+) hematopoietic progenitors from human cord blood induced by granulocyte-macrophage colony-stimulating factor: chemotaxis and adhesion induced by its ligan

8.   CD226 expression deficiency causes high sensitivity to apoptosis in NK T cells from patients with systemic lupus erythematosus/ J. Immunol

9.   Triplex targeting of human PDGF-B (c-sis, proto-oncogene) promoter specifically inhibits factors binding and PDGF-B transcription/ Nucleic Acids Res

10.  Species-Specific Differences In The Operational RNA Code For Aminoacylation Of Trna(Trp)./ Nucleic Acids Research