項(xiàng)目名稱(chēng)： 具有重要生理活性的復(fù)雜糖綴合物的化學(xué)合成

推薦單位： 上海市

項(xiàng)目簡(jiǎn)介： 上世紀(jì)八十年代以后，人們對(duì)自然界中糖綴合物的結(jié)構(gòu)和功能有了全新的認(rèn)識(shí)。認(rèn)識(shí)到糖是除核酸和蛋白質(zhì)之外另一類(lèi)重要的生命物質(zhì)，涉及到特別是多細(xì)胞生命的全部時(shí)間和空間過(guò)程。但是，由于其結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和微觀不均一性, 難以通過(guò)分離獲取足夠的量來(lái)進(jìn)行深入的研究�；瘜W(xué)合成則是解決這一瓶頸的途徑，并且也是進(jìn)行后續(xù)結(jié)構(gòu)改造以闡明構(gòu)效關(guān)系和作用機(jī)理，乃至開(kāi)發(fā)糖藥物的必由之路。但是,對(duì)糖綴合物的化學(xué)合成在上世紀(jì)九十年代仍然是十分困難而少有問(wèn)津的課題。該項(xiàng)目正是在此背景下在當(dāng)時(shí)剛成立的生命有機(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室展開(kāi)的，10多年來(lái)做出了系統(tǒng)的、有特色的工作，達(dá)到了國(guó)際先進(jìn)水平。主要成果有：領(lǐng)先于國(guó)際一流實(shí)驗(yàn)室完成了具有抑制植物生長(zhǎng)活性的結(jié)構(gòu)獨(dú)特的樹(shù)酯糖苷Tricolorin A的全合成；領(lǐng)先于多個(gè)研究小組完成了具有超強(qiáng)抗腫瘤活性的皂甙OSW1的全合成，等等。對(duì)植物（特別是中草藥）的皂甙和黃酮苷類(lèi)化合物的合成進(jìn)行了諸多開(kāi)拓性的研究, 完成了數(shù)百個(gè)分子（如中藥地奧心血康中的主要成分）的合成。對(duì)該課題的研究是國(guó)際上開(kāi)展較早也是迄今最系統(tǒng)的。對(duì)糖綴合物的合成方法學(xué)也有重要貢獻(xiàn)。如發(fā)展了連續(xù)糖苷化和隨機(jī)糖苷化策略、發(fā)展了對(duì)一些常見(jiàn)類(lèi)型皂甙、黃酮苷、糖脂和核苷的合成方法等。尤其是發(fā)展了數(shù)個(gè)高效的糖苷化方法，如以糖基三氟乙酰亞胺酯為給體的糖苷化方法，克服了已有反應(yīng)中的一些問(wèn)題，已為國(guó)內(nèi)外許多課題組所成功應(yīng)用。

該項(xiàng)目共發(fā)表SCI論文103篇，綜述性論文14篇(章), 專(zhuān)利8項(xiàng)，其中他引數(shù)789次；單篇最高他引50次。通過(guò)這些工作，該項(xiàng)目主要參加者獲得了較高榮譽(yù)和國(guó)際專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域知名度，其中2人獲得中科院院長(zhǎng)特等獎(jiǎng)；全國(guó)百篇優(yōu)秀博士論文；1人獲得美國(guó)大學(xué)教職；1人獲得國(guó)家杰出青年基金；2人獲邀為國(guó)際專(zhuān)業(yè)刊物Carbohydr.Res.和ChemBioChem 編委會(huì)成員。

主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)： 一、復(fù)雜糖綴合物的高效合成策略和方法的創(chuàng)新（核心發(fā)現(xiàn)點(diǎn)）

針對(duì)復(fù)雜糖綴合物，發(fā)展了連續(xù)糖苷化的合成策略，通過(guò)對(duì)糖基給體和受體的反應(yīng)活性的調(diào)控，使多個(gè)砌塊連續(xù)組裝得到目標(biāo)分子前體。于1999年完成的對(duì)中藥刺五加中的一個(gè)代表性成分的合成連續(xù)組裝了5個(gè)砌塊，代表了最高效的糖綴合物合成路線。這也是首次對(duì)該類(lèi)大量存在于植物中、并具有多種生物活性的雙糖鏈三萜皂甙的合成。針對(duì)糖綴合物合成中的糖苷化問(wèn)題，發(fā)展了一系列創(chuàng)新的方法，如雙隨機(jī)糖苷化、2-脫氧-b-糖苷鍵的合成、糖醛酸苷鍵的合成等等。特別是他們發(fā)展了以糖基三氟乙酰亞胺酯為給體的糖苷化方法，克服了原有方法中存在的一些問(wèn)題，如唾液酸苷和酰胺糖苷化等，已為國(guó)內(nèi)外許多課題組所成功應(yīng)用。（學(xué)科分類(lèi)：有機(jī)合成化學(xué)1502040；代表性論文1、5、8、9）

二、具有重要生理活性的復(fù)雜糖綴合物的全合成（重要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)）

于1997年完成的對(duì)樹(shù)酯糖苷Tricolorin A的首次全合成，領(lǐng)先于美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校的Heathcock和德國(guó)的Fustner研究小組。該分子是一類(lèi)結(jié)構(gòu)獨(dú)特的植物糖綴合物－樹(shù)酯糖苷的代表；該類(lèi)分子在寡糖骨架上擁有大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，大都具有抑制植物生長(zhǎng)和抗腫瘤的活性。在合成中還應(yīng)用了一鍋法糖苷化策略，這也是該策略在天然產(chǎn)物全合成中的第一例應(yīng)用。于1993年完成的對(duì)固氮信號(hào)因子四糖酯NodRm-1的全合成，僅稍次于合成大師Nicolaou小組的工作，而領(lǐng)先于著名糖化學(xué)家Ogawa和Beau小組的合成。該分子是最早被鑒定的、豆科植物與固氮菌共生固氮的信號(hào)小分子。對(duì)該分子的四條合成路線被著名糖化學(xué)家Sinay在專(zhuān)著《Carbohydrates in Chemistry and Biology》(Wiley-VCH,2000)中評(píng)價(jià)為糖綴合物全合成中的經(jīng)典。完成的首次全合成的其它分子還包括：酚酯酚糖苷CRM646-A、決明子酚糖苷Cassiaside C2、海綿糖脂Caminoside A、開(kāi)鏈糖苷Anemoclemoside B等等。（學(xué)科分類(lèi)：有機(jī)合成化學(xué)1502040；代表性論文2、6、10）

三、對(duì)植物皂甙的化學(xué)合成的系統(tǒng)研究和活性結(jié)構(gòu)的創(chuàng)新（重要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)）

皂甙是許多藥用植物的主要化學(xué)成分，結(jié)構(gòu)多樣而又表現(xiàn)出一定的結(jié)構(gòu)特征。針對(duì)其中最常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)類(lèi)型、如螺甾烷和呋甾烷皂甙等，發(fā)展出了通用的合成路線，并完成了數(shù)百個(gè)分子的合成，其中包括對(duì)著名中藥地奧心血康中的全部主要成分的合成。在該研究領(lǐng)域領(lǐng)先于國(guó)內(nèi)外其它實(shí)驗(yàn)室。

完成的對(duì)具有超強(qiáng)抗腫瘤活性的皂甙OSW-1的首次全合成；領(lǐng)先于國(guó)內(nèi)外多個(gè)實(shí)驗(yàn)室。該分子的體外抗腫瘤活性達(dá)到現(xiàn)臨床用藥的10-100倍。通過(guò)全面的結(jié)構(gòu)改造和構(gòu)效研究，發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)具有同等活性的創(chuàng)新結(jié)構(gòu)，并發(fā)展了實(shí)用的合成工藝。為可能的藥物研發(fā)打下了基礎(chǔ)。

（學(xué)科分類(lèi)：有機(jī)合成化學(xué)1502040；代表性論文3、4、7）

主要完成人： 俞飚

基本參與了本項(xiàng)目全程的研究過(guò)程。對(duì)主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)中除第二點(diǎn)中的固氮信號(hào)因子的全合成之外皆做出了重要貢獻(xiàn)，包括立題、實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析、總結(jié)和論文發(fā)表等。本人在該項(xiàng)目研究中的工作量約占本人工作量的80％。

惠永正

是該項(xiàng)目的啟動(dòng)者。對(duì)主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)皆做出了重要貢獻(xiàn)。包括學(xué)術(shù)思想、立題、方案設(shè)計(jì)和論文發(fā)表等。本人在該項(xiàng)目研究中的工作量約占本人工作量的60％。

王來(lái)曦

曾是該項(xiàng)目早期的具體負(fù)責(zé)人，對(duì)實(shí)驗(yàn)室的初期建設(shè)有重要貢獻(xiàn)。具體完成了第二主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)中對(duì)固氮信號(hào)因子的全合成工作。本人在該項(xiàng)目研究中的工作量約占本人工作量的80％。

鄧紹江

具體完成了第三主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)中OSW1的全合成及項(xiàng)目早期的皂甙合成工作。本人在該項(xiàng)目研究中的工作量約占本人工作量的90％。

盧壽福

具體完成了第二主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)中對(duì)樹(shù)酯糖苷Tricolorin A的首次全合成工作。本人在該項(xiàng)目研究中的工作量約占本人工作量的90％。