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項(xiàng)目名稱： 中藥五味子活性成分及類似物的研究
推薦單位： 河南省
項(xiàng)目簡介： 本項(xiàng)目屬于中藥化學(xué)的應(yīng)用基礎(chǔ)研究。從五味子成分的提取、分離、藥理、合成到反應(yīng)機(jī)理研究, 取得了系列具有國際影響的成果，為創(chuàng)新藥物研發(fā)提供了一種新方法、新思路。
1. 國際上首次發(fā)現(xiàn)五味子提取物能顯著降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶（SGPT）。從中分離得到五味子丙素等新的活性成分，對其進(jìn)行了深入的藥理和作用機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)五味子丙素降低SGPT、促進(jìn)肝臟蛋白和糖元的生成等活性最強(qiáng)。促進(jìn)了五味子的深入研究，為五味子的應(yīng)用與開發(fā)指明了方向，并為今后的新藥研究奠定了良好基礎(chǔ)。
2. 五味子丙素等成分具有多種藥理活性，但其含量很低，難開發(fā)成藥；由于其獨(dú)特的骨架結(jié)構(gòu)，該類化合物的合成長期以來成為有機(jī)合成領(lǐng)域中最具有挑戰(zhàn)性的一個焦點(diǎn)。我們經(jīng)結(jié)構(gòu)共性分析推測了其生源相關(guān)性,利用生源關(guān)系的仿生合成方法，簡便合成這類骨架的天然化合物，支持了生源學(xué)說推測; 為合成類似化合物及工業(yè)化提供了一條切實(shí)可行的路線。
3. 以天然活性化合物作先導(dǎo)物，用化學(xué)剖裂手段簡化分子結(jié)構(gòu)，確定藥效基團(tuán)；在保持基本骨架和藥效基團(tuán)的前提下，設(shè)計出一系列新的活性分子，發(fā)現(xiàn)新型抗病毒化合物，研發(fā)出了具有高效、低毒國家一類新藥聯(lián)苯雙酯。
本項(xiàng)目共發(fā)表論文95篇（SCI收錄53篇，EI收錄5篇），其中Chem. Rev. 1篇，JMC 1篇，Planta Med.17篇，BMCL 3篇; 被包括Angew. Chem.等重要刊物引用519次，其中他引485次；國際會議報告8次；獲國際專利授權(quán)1項(xiàng)；中國發(fā)明專利授權(quán)3項(xiàng); 部分成果曾獲河南省一等獎和衛(wèi)生部甲級成果獎; 研發(fā)成功國家一類新藥聯(lián)苯雙酯。本項(xiàng)目從新發(fā)現(xiàn)、新觀點(diǎn)、新方法等方面確定了我國在該領(lǐng)域的國際學(xué)術(shù)地位，受邀為Chem. Rev.撰寫了該研究領(lǐng)域的重要評述，副主編Gladysz評價："這是一篇非常重要的文章…" ；國際著名藥化專家K. H. Lee給謝晶曦來信說："在藥物合成研究領(lǐng)域，您取得了突出成績，尤其是所發(fā)明的3個新藥聯(lián)苯雙酯…為如何創(chuàng)制新藥樹立了很好的典范。�？�(biāo)曾獲國家新世紀(jì)百千萬人才工程;
主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)： 主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)：
1. 國際上首次發(fā)現(xiàn)五味子丙素、五味子醇乙，五味子酯乙等化合物對由四氯化碳引起的小鼠肝損傷有明顯的保護(hù)作用，可使肝損傷小鼠升高谷丙轉(zhuǎn)氨酶（SGPT）顯著下降；并具有提高機(jī)體對氧自由基損傷的抵抗能力、促進(jìn)肝臟蛋白和糖元的生物合成等多種生物活性。其中五味子丙素降低SGPT、促進(jìn)肝臟蛋白和糖元的生成、延長戊巴比妥睡眠時間的活性最強(qiáng)。為中藥五味子進(jìn)一步研究與開發(fā)奠定了良好基礎(chǔ)（屬天然產(chǎn)物有機(jī)化學(xué)，論文序號：8，9，10）。
2. 國際上首次合成五味子丙素及三個結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，確定了五味子丙素的絕對構(gòu)型，修正了前人提出的錯誤結(jié)構(gòu)式（中國科學(xué)，1976，1，100），徹底解決了學(xué)術(shù)界長期爭議的問題：（a）聯(lián)苯并環(huán)辛二烯6,7二位上二個甲基的順、反立體關(guān)系（Иэвёстця Аказёмцц НАУК C.C.C.P. Сёрця Хцмцчёская, 1964, 1036 ；Tetrahedron Lett.1968,10,1251）；（b）聯(lián)苯骨架上甲氧基與亞甲二氧基的相對位置（中國科學(xué)，1976，1，100）；為此類化合物的研究與開發(fā)指明了方向。（屬藥物化學(xué)，論文序號：7）
3. 從生物源來說，五味子丙素等類似物被認(rèn)為是肉桂醇或丙烯基酚經(jīng)氧化偶合而得到，經(jīng)結(jié)構(gòu)共性分析提出其生源假說，據(jù)此設(shè)計了一條仿生合成路線，國際上首次以2,3-二氯-5,6-二氰-1,4-苯醌（DDQ）為非酚氧化偶合試劑采用仿生學(xué)合成的方法合成了五味子醇甲、丙素及其類似物。這一合成方法不僅反應(yīng)步驟短，收率高，而且反應(yīng)條件溫和，為合成類似復(fù)雜化合物和業(yè)化提供了一條切實(shí)可行的路線。(屬藥物化學(xué)，論文序號：1，3）
4. 國際上首次發(fā)現(xiàn)氧負(fù)離子進(jìn)攻芳環(huán)的親核取代反應(yīng)機(jī)理，深入探討了利用DDQ作為非酚氧化偶合試劑合成五味子醇甲、丙素等類似物的反應(yīng)機(jī)制；證明了Taylor所提出的氧化偶合反應(yīng)機(jī)理；證實(shí)了天然環(huán)辛二烯聯(lián)苯化合物的形成是在酶和光合作用下由肉桂醇或丙烯基酚經(jīng)分子內(nèi)氧化偶合而形成的。并從理論計算及實(shí)驗(yàn)結(jié)果確證了五味子丙素的正確構(gòu)型及植物進(jìn)行光合作用合成時也是遵循能量最低原則, 深刻揭示了這一自然規(guī)律（屬天然產(chǎn)物有機(jī)化學(xué)，論文序號：1，2，3）
5. 自主研制開發(fā)了高效、低毒治療慢性肝炎的國家一類新藥-聯(lián)苯雙酯，其臨床療效優(yōu)于德國的西利馬林和日本的干草甜素，載入中國藥典，并出口韓國等其他國家；以五味子中的活性成分五味子丙素為先導(dǎo)化合物，設(shè)計、合成了一系列簡化物、同系物，建立了適合工業(yè)生產(chǎn)的光活聯(lián)苯類化合物拆分和不對稱合成新方法；發(fā)現(xiàn)了新型抗病毒的活性化合物，同時，對該類化合物的抗病毒的作用機(jī)制也做了深入的研究，發(fā)現(xiàn)其作用靶點(diǎn)主要是逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）。對我國的中藥現(xiàn)代化及創(chuàng)新藥物的設(shè)計與開發(fā)具有重要的指導(dǎo)意義，成為我國中藥現(xiàn)代化研究的一個里程碑。（屬藥物化學(xué)，論文序號：1，4，5，6）
主要完成人： 常俊標(biāo)
項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。對主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)2、3、4、5做出了貢獻(xiàn)，利用仿生合成方法對五味子中聯(lián)苯環(huán)辛二烯類化合物進(jìn)行了全合成研究，并從理論上解決了學(xué)術(shù)界長期爭議的優(yōu)勢構(gòu)型問題。設(shè)計實(shí)驗(yàn)方案，指導(dǎo)博士生參與一起完成實(shí)驗(yàn)研究，探討了非酚氧化偶合試劑合成五味子丙素類似物的反應(yīng)條件，并由此給出能否進(jìn)行反應(yīng)的依據(jù)。本人投入該項(xiàng)目研究工作量占本人工作量的85%。
陳榮峰
對主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)3、4做出了貢獻(xiàn)，從理論上系統(tǒng)研究了五味子丙素及類似物的合成反應(yīng)機(jī)理，充分證明了非酚氧化偶合反應(yīng)主要是電子轉(zhuǎn)移過程，并將研究工作擴(kuò)展到類似物。指導(dǎo)博士生一起完成實(shí)驗(yàn)研究，本人投入該項(xiàng)研究的工作量占本人工作量的60%。
黎蓮娘
對主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)1做出了貢獻(xiàn)。20世紀(jì)70年代自五味子中分離得到具有保肝活性的新化學(xué)成分，為我國首創(chuàng)的抗肝炎新藥聯(lián)苯雙酯的研制與開發(fā)提供了重要先導(dǎo)化合物。對五味子及其同屬植物的化學(xué)成分進(jìn)行系統(tǒng)研究，分離得到一系列結(jié)構(gòu)新穎的木脂素。本人投入該項(xiàng)目研究的工作量占本人工作量的65%。
陳延鏞
對主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)1做出了貢獻(xiàn)。為我國北五味子保肝降酶活性成分研究開發(fā)課題的創(chuàng)始人之一。從北五味子果仁中分離出7個具有保肝降酶的天然木脂素化合物（聯(lián)苯環(huán)辛二烯）確定了化學(xué)結(jié)構(gòu)，其中4個為新木脂素。豐富了天然木脂素的開發(fā)領(lǐng)域，為新藥開發(fā)提供了先導(dǎo)化合物，推動了聯(lián)苯雙酯新藥的開發(fā)。也為防治肝炎臨床用藥、藥用植物、藥物分析等專業(yè)提供了新思路和課題。本人投入該項(xiàng)目研究的工作量占本人工作量的60%。
謝晶曦
對主要發(fā)現(xiàn)點(diǎn)2、3、5做出了貢獻(xiàn)。設(shè)計合成了五味子丙素及三個異構(gòu)體，徹底解決了學(xué)術(shù)界長期爭論的聯(lián)苯環(huán)辛二烯6,7二位上二個甲基的順、反立體關(guān)系及甲氧基與亞甲二氧基在聯(lián)苯骨架上的相對位置，修正了前人按光譜數(shù)據(jù)提出的錯誤結(jié)構(gòu)式；合成了五味子丙素同系物及簡化物，研究開發(fā)出具有高效、低毒的治療慢性肝炎新藥-聯(lián)苯雙酯。本人投入該項(xiàng)目研究的工作量占本人工作量的65%。
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