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      我國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)PD-L1蛋白調(diào)節(jié)因子

      日期: 2023年08月22日 09:24 來源:科技部生物中心 【字號:大 中 小】   

      PD-L1是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的腫瘤免疫治療生物標(biāo)志物之一。靶向PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)具有廣譜抗腫瘤效果,但并非所有患者都能響應(yīng)抗PD-1/PD-L1免疫療法,且部分患者在免疫治療后發(fā)生獲得性耐藥。已有研究表明,PD-L1表達(dá)水平與腫瘤的免疫治療抵抗性及不良預(yù)后密切相關(guān),因此深入了解PD-L1的調(diào)節(jié)機(jī)制可能為癌癥治療提供新策略! 

      近期,四川大學(xué)研究團(tuán)隊在《Cell Chemical Biology》發(fā)表了題為“Genetically incorporated crosslinkers identify regulators of membrane protein PD-L1 in mammalian cells”的研究論文。研究人員利用遺傳編碼蛋白質(zhì)光交聯(lián)劑結(jié)合共價交聯(lián)、串聯(lián)變性純化和蛋白質(zhì)組學(xué),在哺乳動物細(xì)胞HEK293T中引入非天然氨基酸Azi的膜蛋白PD-L1突變體,在生理條件下研究PD-L1-I247Azi的相互作用蛋白組,成功鑒定腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)的PGRMC1為PD-L1互作蛋白! 

      研究人員通過shRNA敲低RKO細(xì)胞和MDA-MB-231細(xì)胞的PGRMC1發(fā)現(xiàn),PD-L1表達(dá)水平降低,T細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷力提高,但沒有影響腫瘤細(xì)胞中蛋白MHC-I的表達(dá)。在PGRMC1敲低細(xì)胞中回補(bǔ)PGRMC1后,PD-L1蛋白表達(dá)水平恢復(fù)。以上結(jié)果證實(shí),PGRMC1正調(diào)控癌癥細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)以減輕T細(xì)胞毒性。  

      同時,研究人員發(fā)現(xiàn)PGRMC1偏向與非糖基化PD-L1結(jié)合,隨后證實(shí)在PGRMC1敲低細(xì)胞中,PD-L1泛素水平顯著增加,而非糖基化PD-L1- N4Q與GSK3β的相互作用增強(qiáng),GSK3β的下游調(diào)控蛋白β-TrCP與PD-L1-N4Q的相互作用增強(qiáng)。以上結(jié)果表明,PGRMC1通過調(diào)節(jié)GSK3β通路介導(dǎo) PD-L1降解! 

      綜上所述,該研究利用遺傳密碼子拓展技術(shù)捕捉到PD-L1-I247Azi相互作用蛋白組,闡釋了PGRMC1通過GSK3β-β-TrCP調(diào)控PD-L1表達(dá),進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞與PD-1的結(jié)合能力和T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫逃逸機(jī)制,為臨床靶向PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)聯(lián)合其他藥物治療癌癥患者提供了新思路! 

      注:此研究成果摘自《Cell Chemical Biology》,文章內(nèi)容不代表本網(wǎng)站觀點(diǎn)和立場,僅供參考。

      文章錄入:zgkjcx    責(zé)任編輯:zgkjcx 
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